Нарушение свертывание крови у хирургических больных и методы ее коррекции

---

Лекция

Тема: «Нарушение свертывание крови у хирургических больных и методы ее коррекции»

Система гемостаза

Гемостаз — это сложный процесс, который предотвращает или останавливает истечение крови из просвета сосуда, обеспечивает возникновение свертка фибрина, необходимого для восстановления целостности ткани, и, наконец, удаляет фибрин, когда нужда в нем отпадает. В этом процессе участвуют три основных физиологических механизма:

- сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз

- коагуляционный (вторичный) гемостаз – внешний, внутренний и общий путь

- фибринолиз

Механизмы гемостаза запускаются при повреждении эндотелия (травмы, операции, другие патологические процессы), когда кровь вступает в контакт с соединительной тканью субэндотелиального слоя.

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз

Под сосудисто-тромбоцитарным (первичным) гемостазом понимают прекращение или уменьшение кровопотери за счет сокращения (спазма) травмированного сосуда и образования тромбоцитного агрегата в зоне повреждения сосуда.

Данные реакции в совокупности обеспечивают полную остановку кровотечения из капилляров и венул, но кровопотеря из вен, артериол и артерий прекращается лишь частично. Это обусловлено тем, что кровь в них движется под относительно высоким давлением, и поэтому рыхлая структура тромбоцитного агрегата не образует непроницаемую преграду для истечения крови. Кроме того, цепь гемостатических реакций не заканчивается образованием «тромбоцитной пробки». То есть, первичный гемостаз является лишь первым этапом в остановке кровотечения. Этот процесс начинается в первые секунды после повреждения и играет ведущую роль в остановке кровотечения из капилляров, мелких артериол и венул.

Важнейшие этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

- повреждение эндотелия

- адгезия тромбоцитов

- активация и дегрануляция тромбоцитов

- агрегация тромбоцитов

- выделение БАВ

- формирование тромбоцитарного сгустка

Нарушения на любом из этих этапов могут привести к кровоточивости.

Адгезия тромбоцитов

Адгезия тромбоцитов – это прилипание тромбоцитов к компонентам субэндотелия (в частности, к коллагену).

Адгезия тромбоцитов осуществляется путем связывания гликопротеинов мембран тромбоцитов с коллагеном при посредстве комплекса фактора свертывания VIII.

Описаны врожденные формы кровоточивости, обусловленные нарушениями адгезии тромбоцитов. Они отмечаются при дефиците гликопротеина мембран тромбоцитов (болезнь Бернара-Сулье), недоразвитии субэндотелия (болезнь Рандю-Ослера) и дефиците одного из компонентов комплекса фактора VIII, а именно, фактора Виллебранда ( болезнь Виллебранда).

Адгезия тромбоцитов к волокнам коллагена происходит в первые секунды после повреждения. Стабилизация образовавшегося соединения фактором Виллебранда не позволяет току крови смывать тромбоциты. В результате адгезии тромбоциты активируются и выбрасывают ряд активных веществ.

Активация тромбоцитов

При перерезке или разрыве сосуда становится возможным контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структурами стенки сосуда (коллаген, микрофибриллы), способными активировать тромбоциты. Активация тромбоцитов приводит к изменению дисковидной формы тромбоцитов на сферическую, образованию у них отростков (псевдоподий тромбоцитов) и адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам, в частности к коллагену.

Результатом активации являются также начальная агрегация тромбоцитов и высвобождение из них ряда веществ, служащих сильными стимуляторами тромбоцитов (АДФ, серотонин, адреналин, простагландины, тромбоксан А2).

Агрегация тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов – склеивание (слипание) тромбоцитов между собой под действием специфических стимуляторов.

Реакция освобождения тромбоцитов приводит к выделению из них индукторов агрегации (АДФ, серотонин, адреналин, простагландины, тромбоксан А2). Наряду со стимуляторами, попадающими в кровоток из поврежденных тканей и других форменных элементов крови, они вызывают агрегацию других тромбоцитов, которые быстро покидают кровоток и оседают на уже адгезировавших и начавших агрегировать тромбоцитах. Образуется тромбоцитный агрегат.

Коагуляционный (вторичный) гемостаз

Протекает в течение нескольких минут и представляет собой каскад реакций между плазменными белками, заканчивающийся образованием нитей фибрина. Благодаря этому останавливается кровотечение из крупных сосудов и предотвращается его возобновление через несколько часов или суток.

В процессе вторичного гемостаза на основе тромбоцитного агрегата формируется сгусток крови, который на завершающей стадии гемостаза подвергается самопроизвольному сжатию (ретракция сгустка крови). Таким образом, первичная или временная гемостатическая пробка, представляющая собой рыхлый тромбоцитный агрегат, превращается во вторичную или окончательную гемостатическую пробку, в которой тромбоцитный агрегат консолидируется фибрином и подвергается дополнительному уплотнению в процессе спонтанного сокращения сгустка крови. Вторичный или окончательный гемостаз обеспечивает полную остановку кровотечения из вен, артериол и артерий.

Процесс свертывания можно разделить на несколько реакций, которые завершаются образованием тромбина в количестве, достаточном для превращения части фибриногена в фибрин.

Каждая из этих реакций представляет собой образование активной протеазы из ее предшественника путем протеолиза; все они идут на фосфолипидных мембранах, требуют присутствия Са2+ и кофакторов.

Существует два механизма активации каскада свертывания: внутренний и внешний.

- Внутренний механизм активации каскада начинается с контакта факторов свертывания с коллагеном в месте повреждения стенки сосуда.

- Внешний механизм запускается тканевыми факторами (гликопротеинами).

- После активации фактора Х(Ха) внутренний и внешний механизмы становятся единим механизмом. Фактор Ха превращает протромбин в тромбин, благодаря тромбину фибриноген превращается в фибрин. Образуется сгусток крови, затем происходит его ретракция, результат – закупорка дефекта сосудистой стенки.

За исключением тромбопластина, фактора VIII и ионов кальция все остальные факторы свертывания крови синтезируются в печени.

Стадии коагуляционного гемостаза:

- Выделение тканевого тромбопластина (внешний путь) и контакт эндотелия с IX фактором (внутренний путь) с последующей активацией X фактора (общий путь.

- Переход протромбина в тромбин.

- Превращение фибриногена в фибрин.

Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз тесно связаны друг с другом. Так, активированные тромбоциты ускоряют процесс свертывания, а продукты свертывания (например, тромбин) активируют тромбоциты.

Фибринолиз

Сразу после образования фибринового тромба начинается его разрушение – фибринолиз. Восстановление проходимости сосуда обеспечивается за счет лизиса свертков фибрина и действия антитромбина III, который нейтрализует некоторые протеазы каскада свертывания. Фибринолиз зависит от плазмина, который получается из его предшественника — плазменного белка плазминогена. Плазмин лизирует фибрин.

Сегодня известно три активатора фибринолиза:

- фрагменты фактора XII;

- урокиназа;

- тканевый активатор плазминогена.

Из них наиболее важны последние два. Эти вещества выходят из эндотелиальных клеток и превращают адсорбированный на нитях фибрина плазминоген в плазмин. К средствам, угнетающим фибринолиз, относят аминокапроновую кислоту и апротинин (контрикал, гордокс).

Естественные антикоагулянты

Процесс свертывания крови регулируется настолько точно, что лишь небольшая часть факторов свертывания превращается в активную форму. Благодаря этому тромб не распространяется за пределы области повреждения сосуда.

Такая регуляция чрезвычайно важна – свертывающий потенциал одного миллилитра крови достаточен для свертывания всего фибриногена в организме за 10-15 с.

Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению и за счет естественных антикоагулянтов.

Важнейшие из них – это антитромбин III (основной кофактор гепарина) , протеин С (расщепляет V и VIII факторы), протеин S (кофактор протеина С). Снижение уровня антитромбина III, протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови.

Методы исследования системы гемостаза

К наиболее важным моментам в оценке свертываемости крови относятся тщательные сбор анамнеза и физикальное обследование больного. Специально должны быть заданы вопросы, касающиеся того, имели ли ранее место у больного:

- процедуры переливания крови;

- необъяснимые кровотечения во время крупных хирургических операций;

- любые кровотечения после мелких операций;

- любые спонтанные кровотечения;

- нарушения свертываемости крови у членов семьи.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на прием медикаментов и наличие заболеваний (злокачественные опухоли, болезни печени или почек), которые могли бы препятствовать нормальному гемостазу.

Лабораторное исследование системы гемостаза

1. Количество и функция тромбоцитов.

В норме количество тромбоцитов в крови 180-320∙10⁹.

Уменьшение количества тромбоцитов называют тромбоцитопенией. Время кровотечения потенциально увеличивается, если число нормальных тромбоцитов ниже 100 000 в 1мм3.

Причины тромбоцитопении
Дефекты продукции	Дефекты потребления
Нарушение продукции: - лекарственные средства; - инфекция (гепатит, туберкулез); - миелодисплазия; - радиация. Неэффективная продукция: - дефицит В12; - миелопролиферативное заболевание.	Разрушение через иммунную систему: - идиопатическая тромбоцитопения; - лекарственные средства (гепарин,рифампицин, пенициллин, сульфаниламиды, фенитоин); - лимфома; - системная волчанка. Разрушение не через иммунную систему: - ДВС; - Коагулопатия разведения; - После применения перфузионного насоса; - Спленомегалия; - Протезы сердечных клапанов; - Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; - Гемолитический уремический синдром.

Спонтанные кровотечения при содержании тромбоцитов в крови более 50 000 в 1 мм3 встречаются редко. Такого количества тромбоцитов обычно достаточно для адекватного обеспечения гемостаза после травм и обширных операций, если содержание других факторов свертывания оказывается нормальным.

Кровотечения возникают также, если нарушена функция тромбоцитов. Дефекты тромбоцитов оцениваются изучением агрегации.

Увеличение времени кровотечения при нормальном числе тромбоцитов можно объяснить действием лекарственных средств, уремией, ДВС, лейкозом, болезнью Виллебранда и т.д.

Вещества, угнетающие функцию тромбоцитов:

- аспирин

- НПВС

- алкоголь

- большая доза пенициллина или тикарциллина

- гепарин

Функции тромбоцитов могут быть ухудшены комбинациями лекарственных средств (чаще всего аспирин + алкоголь). После прерывания воздействующей медикаментозной терапии для восстановления функции тромбоцитов требуется по крайней мере 24 часа. Тромбоциты восстанавливаются ежедневно на 10-30%, аспирин повреждает функции тромбоцитов необратимо.

2. Время кровотечения.

Позволяет оценить характер взаимодействия между тромбоцитами и поврежденной стенкой сосуда и скорость формирования тромбоцитарного агрегата. Низкое количество тромбоцитов в крови, нарушение их функции или содержания некоторых других факторов свертывания даст увеличение продолжительности кровотечения. Многочисленные модификации теста основаны на точном измерении длительности кровотечения из ранки на мочке уха, мякоти ногтевой фаланги пальца руки или верхней трети ладонной поверхности предплечья.

Метод Дьюка. Стерильным скарификатором или плоским ланцетом прокалывают нижний валик мочки уха (глубина прокола 3,5—4 мм) и включают секундомер. Предварительно мочку уха согревают между пальцами. Выступающие капли крови каждые 30 с. промокают фильтровальной бумагой, не прикасаясь к ранке. Как только наступит момент, когда новые капли крови не образуются, выключают секундомер и определяют общую длительность кровотечения, а также оценивают размеры капель. В норме более 3,5 минут. Вместе взятые, число тромбоцитов и время кровотечения эффективно характеризуют проблемы тромбоцитов , тестируя их число, адгезию и агрегацию.

Время кровотечения часто бывает ненормальным у больных с уремией, при приеме аспирина и НПВС, при наследственных нарушениях тромбоцитов, болезни Виллебранда, выраженной гипофибриногенемии.

Время кровотечения выявляет патологические изменения в функции тромбоцитов, но степень его увеличения плохо коррелирует с тенденцией к кровотечению.

3. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

АЧТВ – оценка внутреннего пути активации свертывания.

Используется для оценки свертывания путем добавления к плазме фосфолипида и каолина с целью активировать коагуляцию. АЧТВ позволяет тестировать все свертывающие белки, кроме 7 фактора. Норма: 26-36 сек. Удлинение теста свидетельствует о гипокоагуляции, укорочение гиперкоагуляции.

Является простым и многосторонним тестом, чувствителен к дефициту всех факторов свертывания. Но в основном используется для оценки факторов VIII, IX, XI, XII. Чувствителен к избытку в плазме антикоагулянтов. Не зависит от количества тромбоцитов.

Этот тест – один из основных для контроля лечения гепарином. У больных, получающих гепаринотерапию, АЧТВ удлиняется в 1,5-2 раза, что свидетельствует об эффективности лечения.

4. Протромбиновое время (ПВ) с вычислением протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО)

ПВ используется для оценки внешнего пути свертывания путем активизации факторов 2, 5, 7, и 10 добавлением к пробе тканевого тромбопластина и кальция. Дефицит любого фактора ниже 10 в каскаде свертывания может удлинять ПВ.

Норма – ПВ – 10-14 сек, МНО – 0,8-1,3, ПИ – 80-105%,.

Протромбиновое время зависит от содержания  собственно протромбина – фактора II, а также V, VII, X факторов и фибриногена. Используют для диагностики тромбоэмболических и геморрагических состояний, для контроля за лечением антикоагулянтами непрямого действия.

- Удлинение протромбинового времени (ПТИ снижается, МНО увеличивается): наклонность к гипокоагуляции. Основные причины:

1. нарушение белок-синтетической функции печени;

2. дефицит витамина К (обычно при нарушении расщепления и всасывания жиров в кишечнике);

3. лечение антикоагулянтами непрямого действия (варфарин);

4. дефицит факторов II, V, VII, X;

5. гепаринотерапия;

6. гипофибриногенемия.

- Укорочение протромбинового времени встречается редко и не имеет самостоятельного диагностического значения. Вместе  с укорочением АЧТВ свидетельствует о наклонности к гиперкоагуляции:

1. тромбозы;

2. беременность, период родов.

В настоящее время учет результатов протромбинового времени с помощью протромбинового индекса не соответствует современным требованиям. Чтобы однозначно интерпретировать результаты измерения протромбинового времени, независимо от лаборатории, используют МНО (INR): этот способ позволяет математически скорректировать разницу, даваемую тромбопластинами с разной чувствительностью. Вычисляется при использовании тромбопластина, стандартизированного по международному индексу чувствительности.

При лечении непрямыми антикоагулянтами МНО поддерживают на уровне 2,0-3,5 в зависимости от клинической ситуации. Определение МНО, в сравнении с протромбиновым индексом, позволяет более точно подобрать дозу антикоагулянта и уменьшить риск кровотечений, связанных с его передозировкой.

5. Тромбиновое время (ТВ)

Позволяет проверить финальный этап в каскаде коагуляции путем добавления тромбина к плазме, в результате чего фибриноген образуется в фибрин. Этим процессом охватывается только заключительный этап в свертывании, поэтому он выявляет ограниченное число расстройств свертывания.

Дает общую оценку конечного этапа свертывания крови. Не зависит от внутренней и внешней системы активации, но зависит от концентрации фибриногена, наличия аномального фибриногена, активности антитромбинов, процессов полимеризации и стабилизации фибрина. В клинике определение ТВ используется для контроля за гепаринотерапией, фибринолитической терапией. Норма – 8-14 сек.

- укорочение ТВ: гиперфибриногенемия

- удлинение ТВ: гипофибриногенемия и дисфибриногенемия, гепаринотерапия, ДВС-синдром, применение фибринолитиков.

6. Фибриноген, продукты распада фибриногена и фибрина

Фибриноген – исходный материал для образования фибрина – основы кровяного сгустка. Вырабатывается печенью. Содержание в норме – 2-4 г/л. Фибриноген – вырабатываемый печенью реагент острой стадии воспалительного процесса, его уровень может быть повышен при гепатите или других состояниях, сопровождающихся воспалительными процессами в печени. Уровень фибриногена может быть низким в результате его сниженной продукции или увеличенного потребления. Продукты деградации фибрина, мономеры фибрина, Д-димеры, фибринопептид-А являются результатом лизиса фибриногена. Их лабораторное определение имеет значение при тромбоэмболиях и ДВС-синдроме.

Увеличение концентрации фибриногена (наклонность к гиперкоагуляции):

• физиологическое (беременность, менструация)
• легкие формы гепатита
• болезни почек
• реакции острой фазы, инфаркт миокарда
• коллагенозы
• лучевая болезнь
• злокачественные опухоли (особенно рак легкого)
• эстрогены, пероральные контрацептивы

Снижение концентрации (уменьшение ниже 0,5-1 г/л вызывает кровоточивость)

• врожденные афибриногенемии, гипо- и дисфибриногенемии
• тяжелые поражения печени
• состояние после кровотечения, травмы, ожога
• поражения костного мозга (лейкозы, метастазы опухолей)
• активация фибринолиза (в т.ч. лекарственная)
• фенобарбитал, анаболические стероиды, гепарин в высоких дозах

Заболевания, вызывающие изменения в системе свертывания крови

Врожденные дефекты гемостаза

КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕМОФИЛИЯ (ДЕФИЦИТ ФАКТОРА VIII)

Классическая гемофилия (гемофилия А) — сцепленное с полом рецессивно наследуемое состояние, при котором нарушен синтез нормального фактора VIII. Встречаемость колеблется от 1:10 000 до 1:15 000 . Выраженность клинических проявлений зависит от степени дефицита фактора VIII. Спонтанные кровотечения и тяжелые осложнения закономерно возникают, когда в крови практически не удается выявить активности фактора VIII. При его концентрации, составляющей примерно 5% от нормы, спонтанных кровотечений обычно не бывает, хотя могут возникать массивные кровотечения после травм и операций. Значительное кровотечение обычно впервые отмечается в возрасте, когда ребенок только начинает ходить. В это время у ребенка могут возникать гемартрозы, носовые кровотечения и гематурия. Гемартроз — наиболее характерная ортопедическая проблема. Могут также наблюдаться кровоизлияния в забрюшинную клетчатку или в стенку кишки, что сопровождается тошнотой, рвотой или схваткообразными болями в животе.

Лечение: Концентрация фактора VIII в плазме, необходимая для обеспечения гемостаза, в норме очень мала — 2-3%. Если, однако, началось серьезное кровотечение, то требуется гораздо большая его активность (30%), чтобы достичь гемостаза. Свежезамороженный криопреципитат предпочтителен для лечения легких форм гемофилии, поскольку при этом имеется минимальный риск заражения вирусным гепатитом. В тяжелых случаях препаратом выбора являются концентраты фактора VIII, которые выделяют из криопреципитата. После крупных хирургических вмешательств у больных с гемофилией трансфузионное введение им фактора VIII должно продолжаться не менее 10сут. Даже относительно небольшие процедуры должны сопровождаться введением фактора VIII, чтобы достичь уровня активности в 25-30%.

РОЖДЕСТВЕНСКАЯ БОЛЕЗНЬ, болезнь Кристмаса (ДЕФИЦИТ ФАКТОРА IX)

Дефицит фактора IX клинически неотличим от дефицита фактора VIII. Он также является наследственным, сцепленным с X хромосомой рецессивно наследуемым заболеванием с различной клинической выраженностью. При тяжелых формах уровень активности фактора составляет менее 1%. Такие формы встречаются у половины больных этим заболеванием.

Лечение: Все больные требуют компенсации дефицита фактора при выполнении больших или малых операций. Современная терапия состоит в назначении концентрата фактора IX. Используются различные концентраты фактора IX. Во время тяжелого кровотечения лечение должно быть направлено на достижение уровня фактора, составляющего от 20 до 50% от нормы в первые 3-5 дней, и затем уровень в 20% должен поддерживаться в течение примерно 10 дней.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА

Болезнь Виллебранда встречается примерно с частотой 1:1000. Клинически тяжелые формы наблюдаются гораздо реже. Заболевание обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, но может отмечаться и рецессивное наследование. Оно характеризуется аномальным фактором Виллебранда. Для больных характерно увеличение длительности кровотечения. У одного и того же больного в разное время может быть то увеличенная, то нормальная длительность кровотечения. Клинические проявления обычно минимальны, пока травма или операция не сделают их значимыми. Распространение спонтанных кровоизлияний часто ограничивается кожей и слизистыми оболочками. Относительно часты носовые кровотечения и меноррагии. Нередки серьезные кровотечения после небольших операций.

Лечение: Направлено на коррекцию продолжительности кровотечения и содержания в крови фактора Виллебранда. Эффективен только криопреципитат — 10-40 ед./кг каждые 12ч. Эта терапия должна начинаться за день до операции, и ее длительность должна быть такой, как описано для классической гемофилии.

Приобретенные дефекты гемостаза

Тромбоцитопения

Является наиболее частой причиной нарушения гемостаза у хирургических больных, может возникать из-за массивной кровопотери, применения некоторых лекарственных препаратов или как следствие некоторых заболеваний. Тромбоцитопения, связанная с гепарином, отмечается у 0,6% больных, получающих гепарин. Наибольшее снижение количества тромбоцитов отмечается на 4-15-й день от начала применения гепарина при первичной терапии. Снижение числа тромбоцитов в крови может быть связано и с нарушением функций отдельных органов. При уремии отмечается увеличение длительности кровотечения и нарушение агрегации тромбоцитов.

Лечение:. При наличии более 50 000 тромбоцитов в 1 мм3 крови специфического лечения не требуется. Тромбоцитопения, связанная с эпизодом злоупотребления алкоголем, действием лекарств или вирусной инфекции, исчезает через 1-3нед. Тяжелая тромбоцитопения может быть связана с дефицитом в организме витамина В12 или фолиевой кислоты. Для борьбы с этим состоянием достаточно адекватной нутритивной поддерживающей терапии. У больных идиопатической тромбоцитопенией или системной красной волчанкой при снижении числа тромбоцитов до менее чем 50 000 в 1 мм3 успех достигается применением кортикостероидов или плазмафереза. В других случаях применяется введение концентрата тромбоцитов.

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГИПОФИБРИНОГЕНЕМИЯ (ДЕФИЦИТ ФИБРИНОГЕНА)

Этот синдром чаще сочетается с дефицитом факторов II, VI, VIII и тромбоцитов. Большинство больных с приобретенной гипофибриногенемией страдают внутрисосудистым свертыванием (диссеминированное внутрисосудистое свертывание — ДВС). ДВС возникает после, введения в кровь тромбопластических материалов. Приобретенная гипофибриногенемия также наблюдается при операциях с искусственным кровообращением, раке с распространенными метастазами, и различных инфекциях (включая сепсис).

Лечение: применение препаратов свежезамороженной плазмы.

ФИБРИНОЛИЗ

Приобретенное гипофибриногенемическое состояние у хирургических больных может быть также связано с патологическим фибринолизом. Он наблюдается у больных с шоком, сепсисом, гипоксией, злокачественными новообразованиями, при циррозе печени. Отмечается снижение содержания в крови фибриногена и факторов V и VIII, поскольку все они являются субстратами для фермента плазмина. Необходимо лечение основного заболевания (если оно выявлено), вызвавшего это состояние. Также в качестве ингибитора фибринолиза может быть полезным применение аминокапроновой кислоты.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Тяжелые заболевания печени могут приводить к снижению в ней синтеза факторов II, V, VII, X и XIII. Может быть также усилен фибринолиз из-за снижения разрушения в печени активаторов плазминогена.

Лечение: введение препаратов свежезамороженной плазмы, викасола, лечение основного заболевания.

Влияние хирургических операций на гемостаз.

Критические состояния у хирургических больных всегда сопровождаются нарушениями гемостаза: от незначительных отклонений лабораторных показателей до ДВС-синдрома.

Основные нарушения гемостаза в хирургии:

· тромбоз глубоких вен голени

· тромбоэмболия легочной артерии

· кровотечение при печеночной недостаточности

· кровотечение при тромбоцитопении

· ДВС-синдром

Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза

· Средства, понижающие свертывание крови

· Средства, повышающие свертывание крови

Средства, понижающие свертывание крови

Классификация:

1) антикоагулянты (прямого и непрямого действия)

2) фибринолитические средства

3) антиагреганты.

Антикоагулянты

-лекарственные препараты, препятствующие образованию нитей фибрина и тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов.

Антикоагулянты подразделяют на две группы:

1) антикоагулянты прямого действия – гепарин и низкомолекулярные гепарины

2) антикоагулянты непрямого действия – варфарин, фенилин, синкумар и т.д.

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин

Представляет собой эндогенное биологически активное вещество, его получают из легких крупного рогатого скота.

Его физиологическая роль заключается в том, что он взаимодействует с неактивным белком крови – антитромбином III. В результате антитромбин III переходит в активное состояние и в свою очередь связывается с активными факторами свертывания крови II, IX, X, XI и XII, что влечет за собой подавление их активности. Помимо этого гепарин подавляет протеолитическую активность тромбина и XIII фактора свертывания крови и тем самым блокирует переход фибриногена в фибрин.

Таким образом, на фоне лечения гепарином развивается гипокоагуляция, увеличивается время свертывания крови, уменьшается риск развития тромбоза.

В середине 1980-х гг. путем фракционирования (деполимеризации) молекул обычного гепарина был создан так называемый фракционированный или низкомолекулярный гепарин – препараты надропарин кальция (фраксипарин), эноксапарин натрия (клексан) и др. Этой группе препаратов присущи основные свойства гепарина, но в отличие от него низкомолекулярные гепарины преимущественно подавляют активность фактора свертывания крови X, мало влияя на активность фактора II. Иначе говоря, у этой группы ЛС более выражено антитромботическое действие, а так как они в незначительной степени подавляют образование тромбина, то у них (низкомолекулярных гепаринов) меньше выражено антикоагуляционное действие и, следовательно, они не оказывают существенного влияния на время свертывания крови, что уменьшает риск развития кровотечений.

Необходимо подчеркнуть, что низкомолекулярные гепарины в отличие от обычного гепарина обладают более высокой биодоступностью при подкожном и внутримышечном введении, поэтому вводятся чаще подкожно.

Показаниями к применению гепарина в клинической практике являются нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, тромбоэмболические осложнения, тромбофлебиты, ДВС-синдром и т.д.

В случае передозировки обычного или низкомолекулярных гепаринов и, следовательно, при развитии кровотечения, применяют антидот гепарина - препарат протамина сульфат.

Антикоагулянты непрямого действия

К антикоагулянтам непрямого действия относятся препараты аценокумарол (синкумар), варфарин, фениндион (фенилин)и т.д.

В основе механизма действия этой группы лекарственных средств лежит их антагонизм по отношению к витамину К, который принимает участие в синтезе факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Антикоагулянты непрямого действия по химической структуре близки к витамину К и, обладая способностью блокировать активность фермента , переводящего неактивную форму витамина К в биологически активную, тем самым нарушают синтез факторов свертывания крови, необходимых для образования тромба.

В отличие от гепарина эффект непрямых антикоагулянтов реализуется медленно – после их однократного приема эффект развивается через 1 – 2 суток и продолжается в течение 2 – 4 сут. Их применяют per os.

В клинической практике непрямые антикоагулянты используют в основном для профилактики тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, ревматических пороках сердца, мерцательной аритмии, тромбоэмболиях, тромбофлебитах и т.д.

В случае передозировки непрямых антикоагулянтов их немедленно отменяют и назначают их антагонист – витамин К. помимо этого в тяжелых случаях – применяют переливание свежезамороженной плазмы.

Фибринолитические средства

- группа лекарственных препаратов, которые вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина и способствуют рассасыванию свежих (еще не подвергшихся организации) тромбов.

Фибринолитические средства делятся на группы прямого и непрямого действия.

1. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгусток нитей фибрина. Представителем препаратов первой группы является фибринолизин.
2. Во второй группе находятся активаторы фибринолиза. Они неактивны при непосредственном действии на нити фибрина, но при введении в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови.

К непрямым фибринолитикам, или активаторам плазминогена, относится препарат стрептокиназа - ферментный препарат, полученный из культуты β-гемолитического стрептококка группы С.

В основе тромболитического действия cтрептокиназы лежит способность препарата присоединять к одной своей молекуле одну молекулу плазминогена. Образовавшийся комплекс стимулирует переход плазминогена в плазмин. Последний в отличие от фибринолизина обладает способностью проникать внутрь тромба и вызывать лизис фибрина в сгустке крови и тем самым осуществлять реканализацию затромбировавшегося сосуда. Помимо этого стрептокиназа обладает способностью инактивировать фибриноген, а также факторы свертывания крови V и VII.

Показаниями к клиническому применению cтрептокиназы служат острый инфаркт миокарда (первые 12 ч), тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, тромбоз периферических артерий, тромбоз глубоких вен и т.д.

Вызываемый препаратом системный фибринолиз может явиться причиной тяжелых системных кровотечений, поэтому во время лечения необходимо постоянно контролировать фибринолитическую активность крови, а также содержание в ней фибриногена.

В последние годы в клиническую практику внедрен препарат алтеплаза, являющийся тканевым активатором плазминогена. Препарат получают из культуры клеток человека путем генной инженерии. В клинической практике алтеплазу (актилизе) используют в качестве тромболитического лекарственного средства в первые 6-12 ч от момента развития острого инфаркта миокарда, а также при тромбоэмболии легочной артерии.

---

Антиагреганты

К антиагрегантам относятся лекарственные средства, обладающие способностью угнетать индуцированную повреждением эндотелия сосудов агрегацию тромбоцитов.

В клинической практике в качестве антиагрегантов используют: неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы – ацетилсалициловую кислоту; конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы – препарат дипиридамол, блокаторы АДФ-рецепторов тромбоцитов – тиклопидин, клопидогрель и др.

В настоящее время в качестве основного антиагреганта рассматривают ацетилсалициловую кислоту. Препарат обладает способностью тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов. В основе механизма действия препарата лежит его способность блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым подавлять синтез тромбоксана А₂. Ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта в клинической практике используют в небольших дозах (50 – 375 мг в сутки) – препараты тромбо АСС, аспирин кардио и др. Это обусловлено тем, что в таких дозах ацетилсалициловая кислота подавляет синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах на 90 -98 %.

В основе антиагрегантного действия дипиридамола (курантил) лежит способность препарата увеличивать содержание в тромбоцитах цАМФ путем блокады активности фермента фосфодиэстеразы и повышать содержание в плазме крови аденозина, являющегося антагонистом естественного агреганта АДФ.

Механизм антиагрегационного действия препарата тиклопидин (тиклид) обусловлен способностью препарата блокировать расположенные на мембране тромбоцитов рецепторы для АДФ, что влечет за собой торможение вызываемого АДФ связывания тромбоцитов с фибриногеном и тем самым подавлять их агрегационную активность Аналогичным механизмом антиагрегационного действия обладает и препарат клопидогрель.

В клинической практике антиагреганты используют для профилактики тромбозов коронарных сосудов у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, профилактики тромбозов у пациентов после аортокоронарного шунтирования, операций на клапанах сердца, профилактики тромбозов у больных с атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга, профилактики венозных тромбозов и т.д.

Лекарственные средства, повышающие свертываемость крови

Гемостатические средства (прокоагулянты)

- лекарственные препараты, способствующие образованию и сохранению тромба.

К лекарственным средствам, повышающим свертываемость крови, или гемостатическим средствам относятся коагулянты , ингибиторы фибринолиза, антагонисты гепарина, средства для лечения гемофилии, гемостатические лекарственные средства растительного происхождения, тромбообразующие лекарственные средства.

В клинической практике эти лекарственные средства применяют для профилактики и лечения кровотечений.

Гемостатическим действием обладают препараты, влияющие на различные этапы гемостаза:

1) Антагонисты гепарина (протамина сульфат).

2) Серотонина адипинат, как активатор клеточного гемостаза.

3) Активаторы плазменного гемостаза (викасол, фитоменадион и др.).

4) Ингибиторы фибринолиза (кислота аминокапроновая, памба, трансамча, контрикал, гордокс и др.).

К прямым коагулянтам этой группы относятся соли кальция (хлорид, глюконат), применяемые местно губка и пленка фибринная изогенная и др.

Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений

В изучении системы гемостаза центральное место отводится тромбообразованию. Рост количества тромбозов отмечается в разных областях медицины. Большое количество мозговых инсультов в неврологии – следствие эмболии тромбами, образующимися в артериальных атеросклеротических бляшках. Тромбозы коронарных сосудов ведут к инфаркту миокарда. Закупорка основных артерий нижних конечностей приводит к угрозе ампутации ноги. Венозный и артериальный тромбоз артериальных сосудов служит причиной некроза кишечника и в половине случаев заканчивается летальным исходом.

Тромбы развиваются у человека постоянно и так же часто заканчиваются лизисом. Существуют состояния, предрасполагающие к возникновению тромбов:

• Обездвиживание человека (инсульты, переломы, операции) – застой венозной крови и гиперкоагуляция, частое развитие тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
• Сердечная недостаточность, варикозная болезнь вен нижних конечностей, сахарный диабет, ожирение, курение, беременность¸ употребление эстрогенов, массивная кровопотеря, катетеризации сосудов, аллергические и аутоиммунные заболевания.
• Онкологические заболевания (синдром Труссо – большое количество тромбозов обусловлено опухолями).
• Тромбофилии (гиперкоагуляции врожденного характера).

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Это острая окклюзия тромбом ствола, одной или нескольких ветвей легочной артерии.

В развитых странах ежегодно 0,1% населения погибает от ТЭЛА.

Этиология

Любой венозный тромбоз может осложниться развитием ТЭЛА. Чаще всего это бассейн нижней полой вены, особенно вены нижних конечностей.

Патогенез

Определяется триадой Вирхова:

1. Повреждение эндотелия (чаще флебит)

2. Замедление венозного кровотока

3. Гиперкоагуляционный синдром.

При возникновении ТЭЛА имеют место 2 механизма патологического процесса:

· Механическая обструкция сосудистого русла

· Гуморальные нарушения в результате выброса БАВ из агрегатов тромбоцитов в тромбе (тромбоксаны, гистамин, серотонин), вызывающие сужение сосудов.

Клиника

Клиническая картина ТЭЛА определяется объемом поражения легочных артерий:

1. Остановка сердца при тромбоэмболии в легочный ствол.
2. При тромбоэмболии ветвей легочной артерии:

• Одышка
• Боли в грудной клетке
• Кровохарканье
• Тахикардия
• Повышенная потливость
• Рентгенография: высокое стояние купола диафрагмы, обеднение легочного рисунка, инфильтрация легочной ткани.
• ЭКГ: признаки перегрузки правых отделов сердца
• Лабораторные признаки: лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг, в крови определяется D-димер (продукт деградации фибрина).

Лечение

1. В состоянии клинической смерти – реанимационные мероприятия.
2. Инфузия растворов с высокой молекулярной массой, способствующих улучшению реологии крови (растворы ГЭК).
3. Тромболитическая терапия в течении 72 часов после факта тромбоэмболии. Механизм действия тромболитиков – активация плазминогена в активный плазмин, являющийся естественным фибринолитиком. Тромболитическая терапия проводится с целью быстрого восстановления кровотока в системе легочной артерии. Применяется в основном стрептокиназа и альтеплаза.
4. Антикоагулянтная терапия (гепарин) не менее 7 дней.
5. За 2-е суток до отмены прямых антикоагулянтов назначаются непрямые на период не менее 3-х месяцев.
6. Хирургическое лечение: При рецидивирующей ТЭЛА постановка фильтра в нижнюю полую вену, при массивной – тромболэмболэктомия.

ДВС-синдром.

Синдром ДВС (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) — неспецифическая патология гемостаза, в основе которой лежит рассеянное свертывание крови в сосудах с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах и тканях, что вызывает в них глубокие дистрофические изменения с последующим развитием гипокоагуляции, тромбоцитопении и геморрагий вследствие коагулопатии потребления.

Этиология ДВС-синдрома

•   генерализованная инфекция, септические состояния;

•   все виды шока (травматический, ожоговый, анафилактический, септический);

•   обширные травматические хирургические вмешательства;

•   несовместимые переливания крови и другие виды внутрисосудистого гемолиза;

•   акушерская патология (преждевременное отделение последа, ручное его отделение, ретенция мертвого плода, тяжелая эклампсия, септический аборт, тяжелое течение токсикоза и пиелонефрита беременных и др.);

•   опухоли, особенно гемобластозы;

•   деструктивные процессы в печени, поджелудочной железе, почках;

•  острая почечная недостаточность;

•   термические и химические ожоги;

•   системные заболевания соединительной ткани и другие иммунные заболевания

•   отравление змеиным ядом;

•   массивные гемотрансфузии;

•   интенсивное лечение препаратами, повышающими агрегацию тромбоцитов и свертывание крови (аминокапроновая кислота, прогестины и др.);

•   лечение фибринолитиками и антикоагулянтами в больших дозах, истощающих резерв антитромбина III и антифибринолитической системы;

•   трансплантация органов и тканей.

Основные факторы патогенеза синдрома ДВС

•   активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогенными факторами (тканевым тромбопластином, продуктами распада клеток крови и тканей, поврежденным эндотелием);

•   активация системы коагуляции крови и тромбоцитарного гемостаза экзогенными факторами (бактериями, вирусами, риккетсиями, лекарственными препаратами, околоплодными водами и др.);

•   поражение эндотелия и снижение его антитромботического потенциала;

•   рассеянное внутрисосудистое свертывание крови и агрегация тромбоцитов и эритроцитов с образованием множества микросгустков и блокадой ими кровообращения в органах;

•   глубокие дистрофические и деструктивные нарушения в органах, нарушение их функции;

•   глубокие циркуляторные нарушения, гипоксия тканей, ацидоз, нарушения микроциркуляции;

•   коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с истощением противосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и протеина С), компонентов фибринолитической системы (вслед за их интенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой активности;

•   вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и деструкции тканей.

Центральное место в патогенезе синдрома ДВС занимают образование в сосудистом русле тромбина и истощение как гемокоагуляционного потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов.

Выделяют 4 стадии синдрома ДВС

Стадия I — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов.

Стадия II — переходная с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией.

Стадия III — глубокая гипокоагуляция (вплоть до полного несвертывания крови).

Стадия IV — восстановительная (или при неблагоприятном течении фаза исходов и осложнений).

По клиническому течению различают:

•   острый синдром ДВС, развивающийся внезапно в течение 24 ч;

•   подострый синдром ДВС, продолжающийся в течение 1-3 недель;

•   хронический синдром ДВС, продолжающийся более 1 месяца;

Наиболее тяжелое и опасное течение характерно для острого синдрома ДВС.

Лечение острого синдрома ДВС

Больной с острым синдромом ДВС должен быть госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Следует немедленно выполнить венепункцию или катетеризацию подключичной вены в связи с необходимостью производить внутривенные инфузии. Надо сразу же сделать коагулогические исследования и провести коррекцию гемостаза с учетом результатов коагулограммы.

1. Лечение в I (гиперкоагуляционной) стадии)

1.1. Лечение основного заболевания

Этиологическое лечение позволяет прекратить продолжающееся образование в системе циркуляции микросгустков и агрегатов клеток крови и оборвать течение синдрома ДВС.

1.2 Купирование шока

Борьба с шоком является первейшим, неотложным мероприятием и в ряде случаев она проводится даже до начала этиологического лечения. Лечение шока производится в основном внутривенными инфузиями кровезаменителей, глюкокортикоидов, при необходимости вазопрессоров.

1.3. Гепаринотерапия и лечение свежезамороженной плазмой

Гепаринотерапия и лечение свежезамороженной плазмой являются базисными методами лечения гиперкоагуляционной стадии синдрома ДВС.

Гепарин является прямым антикоагулянтом, непосредственно влияющим на процесс свертывания крови. Антикоагулянтное действие он оказывает за счет активации естественного антикоагулянта — антитромбина III, при снижении содержания последнего в крови гепарин не дает антикоагулянтного эффекта

Свежезамороженная плазма (криоплазма) служит источником антитромбина III (дефицит которого является важнейшим механизмом развития синдрома ДВС), плазминогена, факторов свертывания крови. Криоплазма получается с помощью плазмафереза, замораживание осуществляется в ближайшие 30-40 мин после взятия крови у донора. При замораживании активность антитромбина III и плазминогена возрастает и составляет 200% исходной. При хранении незамороженной плазмы в комнатных условиях или в холодильнике активность антитромбина III снижается на 20-40% в сутки.

1.4. Антиагрегантная терапия

Антиагреганты являются важным компонентом терапии синдрома ДВС. Наиболее часто используются антиагреганты: трентал, курантил, тиклопидин (тиклид).

1.6. Плазмаферез

Плазмаферез является обязательным методом, применяемым в 1 (гиперкоагуляционной) стадии синдрома ДВС. Он позволяет удалять из крови избыточное количество факторов свертывания, токсических веществ, белков острой фазы, иммунных комплексов. Обычно достаточно удалить около 1,000 мл плазмы (с замещением свежезамороженной плазмой в том же объеме) для получения хорошего клинического эффекта.

1.7. Лечение ингибиторами протеолитических ферментов

В патогенезе синдрома ДВС огромное значение придается активации протеолитических систем крови ("гуморальный протеазный взрыв"). Под влиянием протеолитических ферментов образуется много продуктов белкового распада, они высокотоксичны, повреждают сосудистую стенку, усугубляют нарушения микроциркуляции и, с одной стороны, могут усиливать свертывание крови, а с другой — способствуют усилению кровоточивости.

Ингибиторы протеолитических ферментов устраняют вышеизложенные влияния избытка ферментов протеолиза и значительно улучшают течение синдрома ДВС. Они наиболее показаны в гипокоагуляционной фазе, но должны применяться и в I стадии. Рекомендуется вводить ингибиторы протеолиза внутривенно капельно (например, контрикал — 20,000-60,000 ЕД в сутки).

1.8. Лечение острой почечной недостаточности

Острая почечная недостаточность часто осложняет течение синдрома ДВС. При развитии острой почечной недостаточности рекомендуется капельное внутривенное вливание дофамина. Дофамин повышает сократительную способность миокарда и расширяет сосуды почек, увеличивает почечный кровоток. Кроме того, проводится лечение фуросемидом внутривенно, а также продолжаются инфузии гепарина и криоплазмы. При необходимости проводится гемодиализ.

2. Лечение во II (промежуточной) стадии

Лечение синдрома ДВС во II (промежуточной) стадии в целом проводится аналогично лечению в I стадии, но в зависимости от показателей коагулограммы возможно введение гепарина в меньшей дозе. Основой лечения по-прежнему являются плазмаферез и переливание криоплазмы.

3. Лечение в III (гипокоагуляционной) стадии

III стадия проявляется кровотечениями различной локализации в связи с развитием коагулопатии потребления и активацией фибринолиза. В этой стадии проводятся следующие лечебные мероприятия:

3.1. Переливание криоплазмы

Переливание криоплазмы производят внутривенно струйно в больших дозах.

3.2. Применение ингибиторов протеолитических ферментов

Внутривенное капельное введение ингибиторов протеолитических ферментов является важнейшим и обязательным методом лечения гипокоагуляционной стадии синдрома ДВС. Они ингибируют высокую фибринолитическую активность и способствуют остановке кровотечений. Применяются контрикал, гордокс.

3.3. Плазмаферез

Механизм действия плазмафереза изложен выше. Тяжелый геморрагический синдром на фоне гипокоагуляции является показанием для плазмафереза, с помощью которого из крови удаляются продукты деградации фибрина и другие вещества, обладающие антикоагулянтным действием.

3.4. Переливание концентрата тромбоцитов

Переливание концентрата тромбоцитов в настоящее время считается патогенетически обоснованным в гипокоагуляционной стадии в связи с развитием тромбоцитопении.

3.5. Применение препаратов, воздействующих на сосудистый гемостаз

Препараты, воздействующие на сосудистый гемостаз, резко снижают проницаемость сосудистой стенки, вызывают сужение капилляров и способствуют остановке кровотечения. Рекомендуются дицинон, адроксон..

При гастродуоденальных кровотечениях проводится локальный гемостаз (через фиброгастроскоп) путем применения кровоостанавливающего клея, орошения аминокапроновой кислотой.

3.6. Купирование анемического синдрома

Показанием для купирования анемического синдрома является уровень гемоглобина ниже 50-60 г/л у лиц молодого и среднего возраста и ниже 80-70 г/л у лиц пожилого возраста. Переливают эритроцитарную массу, как правило, не более 300 мл в сутки.

В III (гипокоагуляционной) стадии не рекомендуется применение гепарина и антиагрегантов.